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鉑類化療藥物的耐藥機制
【摘要】鉑類藥物作為化療的常用藥物，在腫瘤藥物治療中起重要作用，但耐藥現(xiàn)象成為臨床治療的障礙。本文旨在闡述DNA切除修復(fù)系統(tǒng)、細胞解毒機制、減少藥物攝取、凋亡信號通路及腫瘤微環(huán)境等對鉑類耐藥的影響。
【關(guān)鍵詞】腫瘤 鉑類藥物 耐藥
鉑類藥物 (順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)是臨床上最常用的周期非特異性抗腫瘤藥物，作用的主要靶點為DNA。鉑類藥物進入細胞，與腫瘤細胞內(nèi)DNA結(jié)合,形成Pt- DNA加合物,導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)改變, DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄障礙，造成腫瘤細胞死亡。鉑類藥物耐藥機制主要包括：DNA修復(fù)能力增強、藥物解毒增加、減少藥物攝取積聚、機體對鉑類-DNA絡(luò)合物的耐受性提高等，涉及多種基因、蛋白和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。
1.DNA切除修復(fù)系統(tǒng)
DNA切除修復(fù)系統(tǒng)主要包括：核苷酸切除修復(fù)(NER)，堿基切除修復(fù)(BER)，錯配修復(fù)(MRR)，同源重組修復(fù)(HRR)和非同源末端連接(NHEJ)等。
1.1 NER NER是DNA 損傷修復(fù)的主要途徑，鉑類抗腫瘤藥物所致的DNA損傷，主要通過NER通路進行修復(fù)。NER過程中與鉑類耐藥有關(guān)的基因有ERCC1、ERCC2、 ERCC5等,其中最關(guān)鍵基因是ERCC1[1]。ERCC1，即切除修復(fù)交叉互補基因I( ex-cision repair cross-completion 1)，位于人類19號染色體上，參與DNA鏈的切割和損傷識別。ERCC1過表達可使停滯在G2/M期的損傷DNA迅速修復(fù),導(dǎo)致其對順鉑耐藥。單利等 [2]通過檢測81例NSCLC患者標本ERCC1蛋白的表達，并與含鉑化療療效進行分析，結(jié)果顯示ERCC1蛋白表達檢測可預(yù)測NSCLC患者對鉑類化療藥物的敏感性。徐大洲等[3]對接受順鉑/奧沙利鉑術(shù)后輔助化療的85例胃癌患者進行研究，證實ERCCl蛋白可預(yù)測胃癌術(shù)后患者對鉑類為主輔助化療的敏感性。ERCC2又稱XPD，是一種進化保守的DNA解旋酶,參與核苷酸切除修復(fù)和基因轉(zhuǎn)錄，在DNA損傷修復(fù)中起著重要作用。Park等[4]研究表明XPD基因多態(tài)性可作為接受鉑類藥物化療敏感性的一個指標。ERCC5(又稱 XPG)，屬于結(jié)構(gòu)特異性核酸酶，參與鉑類藥物引起的DNA損傷修復(fù)過程。Stevens等[5]研究證實ERCC5在多種腫瘤組織中有表達并且表達的強弱程度與鉑類藥物的化療敏感性相關(guān)。
1.2 BER參與BER的基因主要有X線修復(fù)交叉互補基因(X-ray repair cross complementary gene,XRCC1)。XRCC1和DNA聚合酶等相互作用,參與堿基切除修復(fù)。DNA修復(fù)能力和XRCC1基因表型的變化有關(guān)，存在XRCC1多態(tài)性者對鉑類抗藥[6]。另有研究表明[7]，BRCA1反義抑制導(dǎo)致對順鉑的敏感性增加，提示BRCA1的DNA損傷修復(fù)與順鉑的敏感性相關(guān)。 Strathde等[8]研究發(fā)現(xiàn)，hMLH1基因沉默，導(dǎo)致蛋白表達缺失，使細胞識別DNA損傷的能力減弱，細胞生長和增殖失控，導(dǎo)致鉑類耐藥。
2.細胞凋亡抑制系統(tǒng)
凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis protein,IAP)可直接抑制Caspase蛋白酶的活性，抑制細胞凋亡。Livin和Survivin同屬于IAP家族，在很多惡性腫瘤細胞中高表達。
Survivin、 Livin主要通過與Caspase結(jié)合，抑制Caspase-3、7、9的活性，抑制細胞凋亡。董漢章等[9]研究證明胃癌細胞對順鉑耐藥可能與耐藥細胞株中Survivin的表達增加有關(guān)。研究報道[10]，Livin可抑制鉑類等化療藥物誘導(dǎo)的細胞凋亡。
3.細胞解毒機制
谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(GSTs) 是一組具有多種生理功能的同功酶家族。GST-π是GSTs的一個亞型,主要功能為細胞解毒。Siddik[11]報道GST-π參與順鉑的滅活，提高細胞對鉑類的解毒能力，引起鉑類耐藥。
4.藥物濃度
藥耐藥蛋白1(MDRl，或P-gp)對鉑類有較強的外泵作用，降低腫瘤細胞中的鉑類藥物濃度，表現(xiàn)為鉑類耐藥。P-gp在藥物敏感的腫瘤細胞中通常表達量較低，而在耐藥腫瘤細胞中常高水平表達。魏學(xué)明等[12]研究結(jié)果顯示,P-gp在胃癌組織中均呈高表達，提示P-gp可能是胃癌耐藥的重要因素之一。
5.腫瘤細胞微環(huán)境缺氧
HIF-1(缺氧誘導(dǎo)因子1)作為缺氧轉(zhuǎn)錄調(diào)控的主要的分子，可誘導(dǎo)P-gp的表達增加，增強腫瘤耐藥性。吳晴等[13]研究證實HIF-1可通過調(diào)節(jié) P-gp表達及抗凋亡信號通路參與腫瘤順鉑耐藥。HIF-1通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控活化或是抑制凋亡相關(guān)分子的表達，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控的作用,參與鉑類耐藥。
小結(jié)
鉑類耐藥是一個多基因、多因素和多步驟的復(fù)雜過程 ,隨著鉑類耐藥的深入研究和耐藥機制的逐步明確，選擇個體化治療，提高化療療效。
參考文獻
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