藥物經(jīng)濟學評價Markov模型解析論文

時間：2024-08-26 14:05:57 經(jīng)濟畢業(yè)論文我要投稿

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　　隨著發(fā)病率和死亡率的持續(xù)增加，新治療方案也層出不窮，但隨之增長的治療費用給中國患者、家庭以及社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。為緩解持續(xù)增長的胃癌治療費用與中國有限的醫(yī)療資源之間的矛盾，我們對胃癌治療方案進行藥物經(jīng)濟學評價。作者發(fā)表兩篇胃癌治療方案的藥物經(jīng)濟學研究論文于《ＰｌｏｓＯｎｅ》和《Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ》［３－４］，其結(jié)果顯示在中國可手術(shù)胃癌患者中，Ｄ２胃切除術(shù)后使用ＸＥＬＯＸ（卡培他濱和奧沙利鉑）方案是最佳選擇，Ｓ－１方案也是一種很好的選擇。由此為中國醫(yī)療決策者提供了客觀依據(jù)。這兩篇論文中均使用Ｍａｒｋｏｖ模型進行評價，查閱中文期刊網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等中文期刊網(wǎng)站，也有部分學者運用Ｍａｒｋｏｖ模型進行藥物經(jīng)濟學評價［５－７］，但模型的使用方法差異較大。以下對該類評價模型進行實例解析，為今后中國胃癌治療方案的進一步藥物經(jīng)濟學研究奠定基礎。

藥物經(jīng)濟學評價Markov模型解析論文

　　１資料與方法

　　以《胃癌指南》新增輔助化療方案成本效用分析的Ｍａｒｋｏｖ模型為實例［４］，其模型圖見圖１。從該Ｍａｒｋｏｖ模型建立的理由和方法進行解析。

　　２結(jié)果

　　２．１建模理由

　　本Ｍａｒｋｏｖ模型旨在評價中國可手術(shù)胃癌患者的術(shù)后輔助化療方案———ＸＥＬＯＸ與術(shù)后無治療方案之間的經(jīng)濟性和臨床結(jié)果。建模理由如下。（１）２０１０年前制定的《胃癌指南》“全身治療原則”中未提及Ｄ２切除術(shù)后應進行其他治療，２０１１年《胃癌指南》［８］中新增了氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類（即ＸＥＬＯＸ）作為Ｄ２切除術(shù)后的新輔助化療方案。（２）ＸＥＬＯＸ方案：８個３周的周期口服卡培他濱（１０００ｍｇｍ－２ｂｉｄ，每周期１～１４ｄ）加靜脈注射奧沙利鉑（１３０ｍｇｍ－２ｑｄ，每周期第１天）。僅西藥費就需要花費１２５３９．８美元。（３）該新增方案的依據(jù)是大型Ⅲ期臨床試驗（ＣＬＡＳＳＩＣ試驗）［９］的研究結(jié)果，它提示該輔助化療方案可增長總體生存期（ＯＳ）和無腫瘤生存期（ＰＦＳ）。（４）術(shù)后胃癌患者有三種可能的互不相容的結(jié)果：腫瘤無復發(fā)，腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移，死亡。（５）Ｍａｒｋｏｖ模型的基本原理：在疾病自然轉(zhuǎn)歸的基礎上，疾病過程可劃分為數(shù)個不同的互斥健康狀態(tài)［１０］。顯然，ＸＥＬＯＸ方案有臨床療效，但治療費用昂貴，且治療后自然轉(zhuǎn)歸符合Ｍａｒｋｏｖ模型原理，因此，我們建立Ｍａｒｋｏｖ模型評估它在中國的潛在經(jīng)濟影響。

　　２．２建模方法

　　２．２．１Ｍａｒｋｏｖ狀態(tài)解析將可手術(shù)的中國胃癌患者Ｍａｒｋｏｖ狀態(tài)描述于圖２。其中從“未復發(fā)（ｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅ）”至“死亡（ｄｅａｔｈ）”的轉(zhuǎn)移概率記為Ｐ１，“未復發(fā)”至“復發(fā)或轉(zhuǎn)移（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｓｏｒｎｅｗｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｓ）”的轉(zhuǎn)移概率記為Ｐ２，“復發(fā)或轉(zhuǎn)移”至“死亡”的轉(zhuǎn)移概率記為Ｐ３，當“未復發(fā)”或“復發(fā)或轉(zhuǎn)移”不轉(zhuǎn)移到其他狀態(tài)時，在自身狀態(tài)轉(zhuǎn)歸，但“死亡”后終止轉(zhuǎn)歸，也不能再往其他狀態(tài)轉(zhuǎn)移。２．２．２治療方案、隨訪過程和終止條件解析治療隨訪和終止條件均來源于ＣＬＡＳＳＩＣ試驗，所有患者隨機化之前，都在６周內(nèi)進行過治療性Ｄ２胃切除術(shù)。至少１５個淋巴結(jié)被檢查確定完全腫瘤分型。被分配接受輔助化療組接受８個３周的周期口服卡培他濱加靜脈注射奧沙利鉑。頭３年，每６個月進行腹部ＣＴ或ＭＲＩ，以后每年一次，頭２年每３個月胸部Ｘ線片，第３年每６個月一次，以后每年一次。不良反應根據(jù)國際癌癥組織對不良反應的同一標準（３．０）分級。化療期間和最后一次給藥的２８ｄ內(nèi)的所有不良反應均入檔。在僅手術(shù)組，不良反應記錄延長至隨機化后１９０ｄ。主要終點事件是３年無腫瘤生存，定義為從隨機化的時刻起，到原始胃腫瘤復發(fā)、新胃腫瘤產(chǎn)生、或任何原因?qū)е滤劳觥４我K點事件是總體生存（定義為從隨機化時刻起，到任何原因引起死亡）和安全性（任何不良事件）。２．２．３模型假設解析為了簡化模型，便于計算，我們對模型進行一些假設，最基本的假設是當患者從一個狀態(tài)轉(zhuǎn)移至另一個狀態(tài)時，患者對上一個狀態(tài)的數(shù)據(jù)“無記憶”，這是進行Ｍａｒｋｏｖ模擬的前提條件。另外，在不影響比較增量成本效果的前提下，對以下內(nèi)容進行假設：（１）假設治療過程嚴格按照臨床試驗中的理想治療執(zhí)行，不考慮化療期間劑量減少或者停藥，作為最大成本進行計算。（２）假設胃癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移后，兩種治療方案的治療相同。（３）假設每個循環(huán)周期中的不良反應發(fā)生率均同于試驗中報道的不良反應發(fā)生率。（４）假設該模型運行至整個生命周期。假設所有患者在第０個周期的時候，起始年齡為５５歲，此時均為腫瘤無復發(fā)狀態(tài)。（５）成本和效用的年貼現(xiàn)率均假設為３％。（６）根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學評價指南》（以下簡稱《指南》）［１１］，意愿支付閾值（ＷＴＰ）假設為３倍中國人均ＧＤＰ。２．２．４模型概率解析本模型在采用固定概率模擬生存曲線之前，我們試著使用二階Ｗｅｉｂｕｌｌ生存模型對Ｋ－Ｍ生存曲線進行外推，用Ｒ語言實現(xiàn)試驗中３年生存曲線外推至３０年的生存曲線。具體實施步驟如下：（１）用ＧｅｔＤａｔａＧｒａｐｈＤｉｇｉｔｉｚｅｒ軟件從ＣＬＡＳ－ＳＩＣ試驗的生存曲線中取點，獲得各時間點的累計生存概率［１２－１３］。（２）ｌｎ（１－ｐ），利用（１）的數(shù)據(jù)，在Ｅｘｃｅｌ表格中分步計算，得到每個時間點的一個系列數(shù)據(jù)。（３）利用ＷｉｎＢＵＧＳ軟件，自編程序，將（２）中得到的系列數(shù)據(jù)代入運算，得到各時間點各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率。２．２．５模型圖中代碼解析圖１中方框符號（□）代表根節(jié)點，即代表研究對象進入該模型圖后有多種治療方案。帶字母圓圈（○Ｍ）代表Ｍａｒｋｏｖ鏈開始節(jié)點，從該處可定義研究對象有多種互不相容的生存狀態(tài)。圓圈（○）代表分節(jié)點，即該生存狀態(tài)經(jīng)過治療后會有多種互不相容的生存狀態(tài)。三角型（）代表該生存狀態(tài)的治療終點。帶加號的字母圓圈（○Ｍ□＋）代表與上一分支有同樣的Ｍａｒｋｏｖ過程。所有參數(shù)的定義以及轉(zhuǎn)移概率的計算均可在各分支的橫線下進行輸入。

　　３討論

　　Ｍａｒｋｏｖ模型起源于俄國著名數(shù)學家馬爾科夫，又稱為馬爾科夫模型。它是一種無后效應的離散型隨機過程，主要用來研究系統(tǒng)的“狀態(tài)”及狀態(tài)“轉(zhuǎn)移”的一種工具［１５］。假定某事件經(jīng)歷ｋ個狀態(tài)，第ｋ個狀態(tài)為吸收態(tài)（隨機事件不能從吸收態(tài)向其他狀態(tài)轉(zhuǎn)移），若定義事件的任一狀態(tài)為ｉ狀態(tài)，則狀態(tài)可在１，２…ｉ…ｋ之間相互轉(zhuǎn)移，且ｋ個狀態(tài)之間是互斥的。其狀態(tài)隨機變量定義為：Ｘｔ＝ｉ（ｔ＝１，２…；ｉ＝１，２…ｋ）當模擬患者群體在一定時間內(nèi)的病情演變情況時，時間處理單位為固定長度，一個時間處理單位為“一個階段”，在每個階段中，隊列人群處于某種既定的健康／疾病狀態(tài)，每個新階段開始時，患者可以從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個狀態(tài)，也可以處于同一種狀態(tài)不發(fā)生變化。隨后根據(jù)各狀態(tài)在一定時間內(nèi)相互間的轉(zhuǎn)移概率模擬疾病的發(fā)展過程，結(jié)合每個狀態(tài)上的成本與健康結(jié)果，通過多次循環(huán)計算，得到基本結(jié)果。由此可見，可手術(shù)胃癌患者經(jīng)治療后各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)歸適合使用Ｍａｒｋｏｖ模型。《指南》中提到Ｍａｒｋｏｖ模型是當前最流行的決策分析方法之一，模型結(jié)構(gòu)應當能反映疾病的進展、治療的臨床路徑、相關(guān)臨床事件和因果關(guān)系等，需要闡明Ｍａｒｋｏｖ狀態(tài)、模型結(jié)構(gòu)、循環(huán)周期、循環(huán)終止條件等，模型參數(shù)可以來自隨機對照臨床試驗（ＲＣＴｓ）。本文中構(gòu)建Ｍａｒｋｏｖ模型進行的胃癌術(shù)后新輔助化療方案的成本效用分析，均嚴格按照《指南》［１１］中推薦的步驟和方案進行構(gòu)建。通過建模可以將一個復雜系統(tǒng)簡化，該Ｍａｒｋ－ｏｖ模型可更自然表達以下幾點：（１）代表疾病或治療過程一系列的健康狀態(tài)；（２）清晰陳述決策問題、建模目標和模型范圍，內(nèi)容包括了被考慮的疾病譜、分析角度、目標人群、供選擇的干預措施、健康產(chǎn)出結(jié)果、其他結(jié)果和時間范圍等；（３）模型的時間范圍足夠長，我們采用了生命時間范圍，以有限的試驗數(shù)據(jù)模擬了治療與治療后的生存概率；（４）對模型進行合理假設，對結(jié)果進行一元敏感度分析和概率敏感度分析，以此對一些不確定性進行解釋。因此，該Ｍａｒｋｏｖ模型設定合理［１６］，適合中國可手術(shù)胃癌患者治療的成本效用分析。轉(zhuǎn)移概率的確定是該模型是否正確的關(guān)鍵，通常有７中方法確定轉(zhuǎn)移概率［１２］：（１）根據(jù)僅有的已發(fā)表資料確定；（２）根據(jù)權(quán)威資料確定；（３）根據(jù)樣本量較大、質(zhì)量較好的資料確定；（４）根據(jù)有代表性的原始數(shù)據(jù)資料確定；（５）根據(jù)多個發(fā)表資料的聯(lián)合信息確定，如綜述、Ｍｅｔａ分析資料等；（６）根據(jù)專家估計確定；（７）根據(jù)個人經(jīng)驗確定。該模型根據(jù)樣本量大、質(zhì)量較好的資料，以及權(quán)威資料進行確定，且在論文中進行了驗證，因此該轉(zhuǎn)移概率的確定符合要求。該Ｍａｒｋｏｖ模型構(gòu)建存在一些局限性，第一，建模和分析過程中有些細節(jié)屬個人意見，主要原因是中國從事該類型的研究不多，其他國家的研究者也未從中國國情出發(fā)進行分析；第二，在發(fā)表的兩篇相關(guān)論文中，作者提到其中一項重要的局限性是腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移后，其他治療方案對患者的影響未納入模型中；第三，為了方便計算，模型中提出多項假設可能使結(jié)果產(chǎn)生偏倚，但是這些假設內(nèi)容均可通過敏感度分析進行解釋。綜上所述，對中國胃癌患者兩種治療方案進行藥物經(jīng)濟學評價，可采用劃分３種互不相容健康狀態(tài)，使用ＴｒｅｅＡｇｅ軟件創(chuàng)建Ｍａｒｋｏｖ模型，利用公開發(fā)表的大型Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，結(jié)合ＷＨＯ生命表數(shù)據(jù)確定轉(zhuǎn)移概率，以此創(chuàng)建切實可行的Ｍａｒｋｏｖ模型。

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