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口腔執(zhí)業(yè)醫(yī)師考點(diǎn)：胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制
已知通過(guò)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)的激素有糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素、維A酸、1，25-(OH)2維生素D3。位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。
例題：激素的第二信使不包括：
A.PIP2 B.cAMP C.DG D.Ca2+ E.IP3
答案：A
概述：
細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白。在細(xì)胞內(nèi)，受體與抑制性蛋白(如Hsp90)結(jié)合形成復(fù)合物，處于非活化狀態(tài)。配體(如皮質(zhì)醇)與受體結(jié)合，將導(dǎo)致抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來(lái)，從而使受體暴露出DNA結(jié)合位點(diǎn)而被激活。這類(lèi)受體一般都有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：位于C端的激素結(jié)合位點(diǎn)，位于中部富含Cys、具有鋅指結(jié)構(gòu)的DNA或Hsp90結(jié)合位點(diǎn)，以及位于N端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。
甾類(lèi)激素類(lèi)：
甾類(lèi)激素分子是化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的親脂性小分子，分子相對(duì)質(zhì)量為300Da左右，可以通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散跨越質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。每種類(lèi)型的甾類(lèi)激素與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)各自的受體蛋白結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物，并能穿過(guò)核孔進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，激素和受體的結(jié)合導(dǎo)致受體蛋白構(gòu)象的改變，提高了受體與DNA的結(jié)合能力，激活的受體通過(guò)結(jié)合于特異的DNA序列調(diào)節(jié)基因表達(dá)。受體與DNA序列的結(jié)合已得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，結(jié)合序列是受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子，這種結(jié)合可增加某些相鄰基因的轉(zhuǎn)錄水平。
甾類(lèi)激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個(gè)階段：①直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的初級(jí)反應(yīng)階段，發(fā)生迅速;②初級(jí)反應(yīng)的基因產(chǎn)物再活化其他基因產(chǎn)生延遲的次級(jí)反應(yīng)，對(duì)初級(jí)反應(yīng)起放大作用。如果蠅注射蛻皮激素后僅5～10min便可誘導(dǎo)唾腺染色體上6個(gè)部位的RNA轉(zhuǎn)錄，再過(guò)一段時(shí)間至少有100個(gè)部位合成RNA，致使大量合成次級(jí)反應(yīng)所特有的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。這類(lèi)激素作用通常表現(xiàn)為如影響細(xì)胞分化等長(zhǎng)期的生物學(xué)效應(yīng)。
甲狀腺素和雌激素也是親脂性小分子，其受體位于細(xì)胞核內(nèi)，作用機(jī)理與甾類(lèi)激素相同。也有個(gè)別的親脂性小分子，如前列腺素，其受體在細(xì)胞膜上。
NO途徑：
NO是另一種可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的信號(hào)分子，能快速透過(guò)細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。R.Furchgott等三位美國(guó)科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)NO作為信號(hào)分子而獲得1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。
血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞，NO的生成由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化，以L精氨酸為底物，以還原型輔酶Ⅱ(NADPH)作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。NO沒(méi)有專門(mén)的儲(chǔ)存及釋放調(diào)節(jié)機(jī)制，靶細(xì)胞上NO的多少直接與NO的合成有關(guān)。
血管內(nèi)皮細(xì)胞接受乙酰膽堿，引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活一氧化氮合酶，細(xì)胞釋放NO，NO擴(kuò)散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，與胞質(zhì)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(GTP-cyclase，GC)活性中心的Fe2+結(jié)合，改變酶的構(gòu)象(圖8-32)，導(dǎo)致酶活性的增強(qiáng)和cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度。引起血管平滑肌的舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。
硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量 。
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