中醫藥抑制腫瘤血管生成抗腫瘤轉移的可行性探討

中醫藥抑制腫瘤血管生成抗腫瘤轉移的可行性探討

【摘要】 抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長和轉移的重要途徑之一，以腫瘤血管形成為靶點的血管生成抑制劑研究已成為當前腫瘤基礎理論和臨床研究的熱點。本文以傳統中醫藥理論為基礎，探討了中醫藥抗腫瘤血管生成抗腫瘤轉移的可行性及目前中藥抗腫瘤血管生成的研究進展。認為從中藥中篩選開發具有抑制腫瘤新生血管生成和阻斷腫瘤轉移途徑的新藥，對于控制腫瘤侵襲、轉移、改善患者預后和提高生存率具有十分重要的意義。
【關鍵詞】 中醫學; 抗腫瘤藥; 血管生成抑制劑; 腫瘤轉移
　　轉移是腫瘤惡性生物學行為的特征性表現，是導致臨床治療失敗、影響腫瘤患者長期生存的主要因素。如何阻斷腫瘤的浸潤轉移是提高腫瘤治療水平及治愈腫瘤的關鍵。近年來研究表明，新生血管生成是腫瘤生長和轉移的必要條件之一。斷絕或減少腫瘤血管供應，抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長和轉移的重要途徑，尋找新的高效低毒血管生成抑制劑已成為當前抗腫瘤轉移藥物研究的熱點課題。中醫藥在治療腫瘤及血管生成相關病證方面有著悠久歷史，充分發揮中醫藥在腫瘤研究治療中的特色和優勢，以傳統中醫藥理論為指導，并與現代最前沿的醫學理論和研究成果相結合，從中藥中篩選開發具有抑制腫瘤新生血管生成、阻斷腫瘤轉移途徑的新藥，對于控制腫瘤侵襲、轉移，改善患者預后和提高生存率具有十分重要的意義。
　　1 “伏邪”和“余毒”是腫瘤術后轉移及其血管生成的前提

　　盡管目前作為絕大多數腫瘤患者首選治療手段的外科手術，使一部分早期腫瘤患者獲得了良好的療效，相當一部分晚期患者仍免不了術后復發甚至廣泛轉移。其原因可能在于某些腫瘤的非特異性生物學行為，早期即發生了腫瘤細胞的轉移而尚無臨床表現，手術雖切除了原發病灶，減輕了腫瘤負荷，但仍存在肉眼和各種檢測手段不能發現的亞臨床病灶或微轉移灶；或者是外科治療手段促進了腫瘤復發和轉移過程而使其術后很快出現復發轉移征象。根據O'Reilly提出的新的癌灶轉移假說，原發灶可產生相互拮抗的兩種因子即刺激和抑制血管生成因子，原發灶刺激因子的量大于抑制因子，原發灶生長迅速，但抑制因子的半衰期比刺激因子長，以致抑制因子到達轉移灶的量大于刺激因子，從而抑制轉移灶的生長。原發灶被切除后，轉移灶血管生成抑制因子的來源消失，引發促血管生成因子如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平升高從而加速微小轉移灶的生長［1］。O'Reilly等從移植性Lewis肺癌的小鼠血清和尿液中分離到38 kD的血管生成抑制素（angiostatin）及臨床上經常發現腫瘤術后易復發和轉移等病情惡化的現象有力地支持了這一假說。另外手術及其他創傷性檢查的擠壓、出血也易導致瘤細胞脫落，進入血管和淋巴管引起腫瘤復發和轉移。腫瘤術后的化療、放療、生物治療雖能一定程度地殺滅殘留癌細胞，但仍未能阻止腫瘤的浸潤和轉移。腫瘤微血管持續性生成和免疫監視功能低下使殘留癌細胞成為復發轉移的根源，符合中醫“伏邪”、“余毒”致病學說。腫瘤經手術、放化療后，邪氣雖漸消，但仍有癌毒蟄伏體內，成為“余毒”、“伏邪”。癌毒之邪其性走串，易乘虛鴟張而余薪復燃，四行旁竄。正如《瘟疫論》中所述：“若無故復發者，以伏邪未盡。”蟄伏之殘余毒邪滯留體內，與人體正氣相爭，再因多種因素如外感六淫、七情內傷、過勞（包括勞神、體勞、房勞過度）以及治療時攻伐太過等，可進一步加重正氣虧虛而致殘余癌毒乘虛而進，入絡傷血，煎熬津液，致使痰、毒、瘀互結，侵蝕脈道，導致癌癥的復發與轉移。由此可見，癌毒蟄伏之余毒未消，伏邪未盡乃為癌癥復發與轉移的前提。
　　2 “絡病”理論與腫瘤血管生成
　　腫瘤血管生成是腫瘤轉移的主要機制之一，屬于祖國醫學“絡病”范疇。中醫“絡”的概念在形態和功能上與現代醫學的微血管與微循環概念相似。祖國醫學認為，絡脈是經絡系統的分支，猶如網絡，縱橫交錯，遍及全身，內絡五臟，外連肢節，具有貫通表里上下、環流氣血津液及滲灌臟腑組織等生理功能。正如《靈樞·經脈》所言：“經脈十二者，伏行分肉之間，深而不見，……諸脈之浮而常見者，皆絡脈也。”正常情況下，絡脈系統作為溝通機體內外、維持陰陽平衡和保障臟腑氣血灌注的功能性網絡，也是協調機體內外環境統一，維持機體內穩態的重要結構，對于維持人體正常生命活動具有十分重要的意義。但在各種病理狀態下，如腫瘤患者血管生長因子的調控機制失常，腫瘤血管生成過程中促血管生成因子分泌增加，抑制因子分泌減少，血管生成的正負調節因子失衡，這一功能性網絡系統的結構、分布和功能會發生明顯變化，表現為絡體迂曲、擴張，絡脈分布異常，造成局部經絡氣血津液疏布灌注失常，發為其絡屬的臟腑、組織、器官結構和功能異常等一系列以絡脈阻滯為特征的疾病。這與腫瘤患者病灶局部病態微循環的建立極為相似。因此，腫瘤的微血管生成過程，即中醫“久病入絡”而形成絡脈病變的過程。其病機始動因素為正氣本虛，癌毒內蘊，日久則正不勝邪，引起臟腑、陰陽、氣血功能失調，機體內穩態結構破壞。絡脈的損傷既是其病機演變過程的主要病理產物，又是其病變漸次深入、變生諸病導致病情進一步惡化的途徑和必要條件。由于癌瘤局部絡脈結構、分布、功能異常，使得癌邪易于侵入脈絡，癌邪入絡客脈，影響絡中氣血的運行及津液的輸布，致使絡失通暢，滲灌失常，導致癌毒、瘀血滯絡，引起絡中不同程度的氣滯、血瘀或津凝等病理變化，日久延虛，虛氣留滯、血瘀津凝等互相影響，互結互病，積久蘊毒，毒損脈絡，瘀毒橫逆旁竄，敗壞臟腑，損傷形體。此演變過程充分體現了虛滯、痰瘀、毒損脈絡這一基本病理變化，為病邪漸次深入、正虛邪實、病勢膠著的一種病理狀態，并由此導致癌變經久難愈，漸成痼疾。
　　3 中醫藥抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤轉移的可行性
　　腫瘤轉移及血管形成過程是由多基因突變及促血管生成因子和抗血管生成因子正負調節失衡所引起的多因素復雜的病理改變。針對這種多因素、多環節即多靶點的特點，手術、放療、化療等以直接對抗殺滅或補充殺滅的治療方式雖對某一病理環節發揮控制作用，改善相關癥狀，但由于這種單靶點直接對抗療法未能從根本上改變各因素、各環節相互因果的病理過程，所以難以真正控制腫瘤的復發和轉移。中藥及中藥復方具有“天然組合化學庫”之稱［2］，作用機制可能是“多靶作用”，即復方中多種成分以低于它們某一單體治療劑量進入人體后，有選擇地反復作用于某種疾病的多個直接靶點（治標）和間接靶點（治本），從而達到治療疾病的目的。因此中醫藥與手術、放療、化療等局部殺滅方法最大的不同是強調整體調節，充分調動機體的防御及免疫監視機制，發揮多層次、多環節、多靶點的綜合調節作用，從整體調節機體臟腑、經絡、陰陽、氣血功能，做到“正氣內守”，通過自身調節，“瀉其有余，補其不足”，達到“陰陽平復”。中藥的這種調節作用有可能抑制腫瘤及腫瘤術后亢進的促血管生成因子，恢復其與抑制因子之間的平衡，抑制腫瘤血管生成，從而有助于減少腫瘤組織局部血供，通過缺血、缺氧等饑餓方式限制腫瘤的增殖并阻斷其入血擴散的途徑，消除術后殘留癌細胞生存及轉移的環境，消滅殘存的癌細胞，防

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