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談支氣管哮喘的發(fā)病機制
摘要：支氣管哮喘(bronchial asthma,簡稱哮喘) 是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞參與的慢性氣道炎癥,與多基因遺傳有關(guān),同時受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響。長期以來的研究結(jié)果認為,它是氣道慢性炎癥性疾病,但確切的病因及發(fā)病機制仍不清楚。近年來隨著生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等方面研究的飛速發(fā)展,人們提出了許多新論點和觀念,本文就哮喘發(fā)病機制的研究進行了綜述。
關(guān)鍵詞:哮喘;發(fā)病機制;多種細胞
哮喘常見的癥狀和體征有:反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽,廣泛的呼氣相為主的哮鳴音,呼氣延長。以下將從氣道炎癥學(xué)說、氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)機制、遺傳機制、呼吸道病毒感染角度、神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制和氣道重構(gòu)研究進展等方面對哮喘的發(fā)病機制作一綜述。
1 氣道炎癥形成機制
1.1 肥大細胞(MC):
MC被認為在哮喘發(fā)病中起著關(guān)鍵作用,可是最近證明MC在接觸變應(yīng)原后的遲發(fā)哮喘反應(yīng)(LAR)和氣道高反應(yīng)性(AHR)的發(fā)生中作用甚微。
1.2 嗜酸性粒細胞(EOS):
哮喘患者氣道的EOS浸潤是其特征之一。現(xiàn)已證實嗜酸粒細胞表面(主要是低密度嗜酸粒細胞)有大量的低親合力IgE受體(FcεRЦ),可通過IgE介導(dǎo)激活而釋放氣道上皮毒性物質(zhì)、炎性介質(zhì)、細胞因子和活性氧參與氣道變應(yīng)性炎癥的調(diào)節(jié)。
1.3 T-淋巴細胞
目前研究顯示,T細胞免疫耐受的丟失以及TH1/TH2失衡是哮喘發(fā)病的關(guān)鍵因素。而黏膜發(fā)生的抗炎機制主要包括1)變應(yīng)原激活誘導(dǎo)的T細胞耐受,這又涉及產(chǎn)生IL-10的變應(yīng)原特異性CD4 調(diào)節(jié)T細胞的生成和抗原特異性T細胞的刪除;2)TH1/TH2的平衡:GATA-3是一種選擇性在TH2表達的轉(zhuǎn)錄因子,與IL-5啟動子的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)結(jié)合而誘導(dǎo)IL-5的轉(zhuǎn)錄激活。而Tbet也是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子,在控制T細胞介導(dǎo)的黏膜免疫炎癥中起關(guān)鍵性作用,其缺陷可導(dǎo)致T細胞依賴性的,伴有IL-13和IL-4釋放增加的AHR。因此,GATA-3/Tbet的平衡決定了T細胞在黏膜表面的命運,決定了TH1/TH2平衡的穩(wěn)定性。
2 氣道的神經(jīng)一受體調(diào)節(jié)機制
2.1 腎上腺能膽堿能神經(jīng)一受體失衡機制
β2受體功能低下和迷走神經(jīng)功能亢進或同時伴有α-腎上腺素能神經(jīng)的反應(yīng)性增加,可使支氣管平滑肌收縮,腺體分泌增多,哮喘發(fā)作。
2.2 非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)功能失調(diào)與神經(jīng)源性炎癥
非腎上腺素能非膽堿能(non-adrenergic non-cholinergic,NANC)神經(jīng)系統(tǒng)可分為抑制性NANC神經(jīng)系統(tǒng)(i-NANC)及興奮性NANC神經(jīng)系統(tǒng)(e-NANC)
2.2.1 i-NANC功能 i-NANC可能是人類唯一的舒張支氣管的神經(jīng),其神經(jīng)遞質(zhì)為VIP和NO。VIP是對人類氣道的一種強力松弛劑,這種肽如被炎癥細胞釋放的酶加速降解,可能減弱膽堿能神經(jīng)的制約作用,從而導(dǎo)致支氣管收縮效應(yīng)加重。NO是由內(nèi)皮細胞釋放的血管活性物質(zhì),可介導(dǎo)血管的舒張反應(yīng)。在哮喘發(fā)病機制中,NO具有自相矛盾的雙重作用,一方面可舒張肺血管和支氣管平滑肌,使哮喘癥狀減輕,另一面大量NO合成使其毒性作用加強,由于作為神經(jīng)遞質(zhì)的NO減少,造成i-NANC神經(jīng)功能缺陷使支氣管擴張受抑,收縮作用增強,導(dǎo)致支氣管痙攣。
2.2.2 e-NANC異常e-NANC在解剖上相當于感覺神經(jīng)C纖維。其神經(jīng)遞質(zhì)為感覺神經(jīng)肽,包括SP、NKA、NKB、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)。它們可能是通過局部軸索反射而釋放的。軸索反射可促使局部上皮損傷的炎癥擴散,形成神經(jīng)源性炎癥而招致支氣管高反應(yīng)性。氣道上皮細胞含有中性肽鏈內(nèi)切酶(腦菲肽酶),它可迅速裂解SP和NKA,哮喘時上皮細胞脫落將大大加強氣道中感覺神經(jīng)肽的作用。
3 哮喘的遺傳學(xué)機制
最近研究表明,人類Tim1基因位于5號染色體5q33.2,被認為與哮喘發(fā)病相關(guān)的一些細胞因子基因即位于這一染色體區(qū)域,Tim1基因產(chǎn)物表達在T細胞上,通過影響CD4 T細胞的分化來調(diào)節(jié)T細胞白細胞介素4(IL-4)的產(chǎn)生、Th2細胞的分化以及AHR的發(fā)生發(fā)展。
4 呼吸道病毒感染與支氣管哮喘
呼吸道病毒感染引起哮喘的機制有:(1)呼吸道病毒感染對氣道的直接損傷;(2)促進炎癥細胞釋放炎性介質(zhì);(3)病毒作為一種變應(yīng)原促進IgE的合成;(4)呼吸道病毒感染對氣道上皮的破壞,促進了氣道變應(yīng)性炎癥的發(fā)生。
5 神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制
5.1 MAPK(絲裂素活化蛋白激酶)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 在哮喘機體內(nèi),通過這一途徑誘導(dǎo)肥大細胞促使氣道平滑肌增殖,促使胞漿蛋白如磷脂酶A2的磷酸化,促使轉(zhuǎn)錄因子和核蛋白如原癌基因(c-Fos、c-Myc、c-Jun)和活化蛋白-1(AP-1)等磷酸化,進而促進細胞增殖和活化。
5.2 JAK(Janus激酶家族)-STAT(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑許多細胞因子和趨化因子通過JAK-STAT傳導(dǎo)信號在哮喘慢性氣道炎癥中發(fā)揮作用。
6 哮喘氣道重構(gòu)的研究進展
氣道重構(gòu)是引起慢性哮喘患者氣道不可逆或部分不可逆阻塞的病理基礎(chǔ),是誘發(fā)氣道高反應(yīng)性和哮喘慢性化的主要原因。研究顯示,氣道上皮細胞與免疫炎癥細胞之間的信息交流可能在局部黏膜免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,氣道結(jié)構(gòu)細胞的重塑,特別是上皮細胞在損傷后修復(fù)過程中的重塑,有可能產(chǎn)生新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,屏蔽了變應(yīng)原誘導(dǎo)的機體正常的T細胞免疫耐受機制,進而促進了局部黏膜免疫炎癥的發(fā)生發(fā)展。
7 小結(jié)
綜上所述,哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病已達共識,是由多種因素導(dǎo)致它的發(fā)生、發(fā)展,進一步的了解這些機制,為我們今后治療哮喘開辟了新的方向。
參考文獻:
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