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NMDA依賴的突觸長時程增強和長時程抑制模型與仿真研究
作者：董愛榮，譚小丹，蘇永春，高天明， 鄧親愷【關鍵詞】 長時程增強
A model and simulation research of NMDAdepended bidirectional synaptic plasticit
【Astract】 AIM: To study the correlative mechanism between the induction of long term modification and the activity of different NMDA receptor subtypes. METHODS: Based on the analysis of dynamic properties of NMDA receptor subtypes, an amended mathematical model of postsynaptic calcium was proposed to describe the relationship between different NMDA receptor subtype activity and presynaptic stimulus frequency. Along with a biochemicalreaction networks model of the postsynaptic Ca2 depended signaling pathways, we developed a unified biophysical model about the hippocampal CA3CA1 synapses bidirectional plasticity. RESULTS: According to the inductive condition of longterm potentiation (LTP) and long term depression (LTD), our computer simulation mimicked the induction processes of NMDARdependent long term modification. CONCLUSION: It is elucidated that the calcium transients required for LTD may primarily come from the calcium inflow mediated by NR2B subtype channel of NMDA receptor and the induction of LTP may require the calcium inflow mediated by NR2B subtype channel.
【Keywords】 longterm potentiation; longterm depression; receptors, NmethylDAspartate; biophysical model
【摘要】 目的： 探究突觸長時程增強和長時程抑制與NMDA受體亞型活性狀態間的相關機制. 方法： 通過對NMDA受體亞型通道的動力學差異特性進行分析，提出一個修正的突觸后鈣信號模型來描述NMDA受體不同亞型的活性狀態與突觸前刺激頻率的關系，并結合突觸后鈣依賴信號網絡模型，建立了一個關于海馬CA3CA1突觸長時程增強和長時程抑制的生物物理模型. 結果： 根據LTP和LTD誘導條件，對NMDA依賴的突觸長時程增強和長時程抑制的誘導和形成過程進行了仿真. 結論： 誘導LTD所需的鈣暫態可能來源于NMDA通道的NR2B亞型的鈣內流，而與LTP的誘導過程相對應的鈣信號可能主要是通過該受體NR2A亞型通道的鈣內流產生.
【關鍵詞】 長時程增強；長時程抑制；受體，N甲基D天冬氨酸；生物物理模型
0引言
海馬神經元突觸長時程增強（long term potentiation, LTP）和長時程壓抑（long term depression, LTD）是突觸長時程修飾的主要表現形式，是研究學習記憶過程的突觸模型. NMDA受體的激活是海馬CA3CA1突觸LTP和LTD的誘導過程所必需的，同一種受體的激活如何能導致完全相反的突觸強度修飾結果目前尚未明確［1］. 選擇性地阻斷含有NR2A或NR2B亞基的受體會導致該突觸上LTP或LTD的誘導失敗［2］. NMDA受體兩種亞型通道所介導的不同鈣暫態可能會導致突觸后信號轉導通路到達不同的穩態. 由于目前的實驗條件很難對上述機制進行研究，我們意圖通過模擬突觸前施加一定頻率的刺激造成的NMDA受體不同亞型活性狀態改變以及由此引發的鈣暫態變化，并結合一個突觸后鈣信號轉導網絡的生化模型，對NMDA依賴的海馬突觸LTP和LTD誘導形成過程進行仿真，以探究LTP和LTD的形成與NMDA受體亞型活性狀態間的相關機制.
1方法
1.1NMDA通道的組成及其電生理特性NMDA受體通道由NR1亞基和至少一種NR2亞基組裝而成，NR2亞基又可分為NR2A, NR2B, NR2C和NR2D 4種，不同的NR2亞基介導了NMDA受體異聚體不同的門控和藥理學功能［3］. 成熟小鼠的海馬CA1區突觸中主要包含的NMDAR亞型為NR1/NR2A, NR1/NR2B和NR1/NR2A/NR2B，其中包含NR2B的受體亞型主要介導通道電流快的成分，而包含NR2A的亞型則主要介導通道電流中慢的成分，他們在特定區域表達的不同比例會影響NMDA受體的時間常數.
在靜息電位時，NMDA被Mg2 以電壓依賴方式阻斷而失活. 膜的去極化可解除Mg2 對通道的阻滯作用，在谷氨酸存在的情況下，NMDA通道被激活. 不同的NMDA受體亞型所介導的鈣內流暫態動力學特性可以通過各自的時間常數（τs≈250 ms；τf ≈50 ms［3］）來反映. 根據文獻［4］ 的結論，NMDA通道介導的單位面積鈣內流可以表示為：INMDA=P*(Nfe-(t-i/f)/τf Nse-(t-i/f/τs)*B(V)(V-Vr)（1）B(V)=［1 exp(-0.062*V)*(［Mg］/3.57)］-1 （2）其中，P=0.75,代表單位面積上開放的NMDA受體通道數量；f為突觸前刺激頻率；用V代表突觸后極化電壓,量綱為伏特（V）；Vr=130 V代表鈣的翻轉電壓，(V-Vr)則代表驅動力；B(V)代表鎂離子對通道的影響， 其中，［Mg］=1 mmol/L；而Nf和Ns分別代表被激活的NR2A和NR2B亞型受體的含量. 為了反映不同亞型在實驗中表現的不同特性，我們將其定義為突觸后極化電壓的函數：Nf=1-((V-65)/195)2
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